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　　要說(shuō)華法林的發(fā)現(xiàn)具有戲劇性，那肝素的出現(xiàn)就算是個(gè)傳奇了。 

　　肝素發(fā)現(xiàn)于1910年代，當(dāng)時(shí)約翰·霍普金斯醫(yī)院的醫(yī)學(xué)生Jay McLean在W. H. Howell教授指導(dǎo)下，試圖在組織提取物中尋找促凝物質(zhì)，卻發(fā)現(xiàn)有一種肝臟提取物不但不促凝，反而有抗凝作用(阻止血液凝固)，一旦得到和預(yù)期相反的結(jié)果，像多數(shù)科研人員一樣，Jay McLean的第一反應(yīng)是實(shí)驗(yàn)有問(wèn)題！  

　　但重復(fù)實(shí)驗(yàn)證明，肝臟提取物中確實(shí)存在一種強(qiáng)力抗凝物質(zhì)！W. H. Howell干脆把這種物質(zhì)命名為“肝素”，因?yàn)樗詾楦嗡刂淮嬖谟诟闻K。 

　　早期，由于來(lái)源受限，肝素價(jià)格昂貴，僅用于實(shí)驗(yàn)。直到1937年，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)肝素在動(dòng)物肺臟的含量比肝臟還多，隨后才能大規(guī)模生產(chǎn)肝素。次年，第一項(xiàng)肝素預(yù)防深靜脈血栓的臨床試驗(yàn)便順勢(shì)開(kāi)展了，結(jié)果顯示其能有效預(yù)防血栓形成。于是，在被發(fā)現(xiàn)20多年后，肝素成為臨床上常用的抗凝藥。 

　　而此時(shí)，華法林還沒(méi)誕生呢，它原本藏在腐爛的三葉草中，使牲畜患上三葉草病，血流不止。1920年代，為了研究病因，加拿大獸醫(yī)Frank Schofield讓倒霉的兔子分別吃新鮮和發(fā)霉的牧草；經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的研究，直到二十世紀(jì)40年代，華法林才被分離、鑒定及合成；隨后，它當(dāng)了幾年老鼠藥，在50年代漸漸進(jìn)入臨床。 

　　肝素(左)和華法林(右)的化學(xué)結(jié)構(gòu) 

　　2. 強(qiáng)大的抗凝藥 

　　有意思的是，在1950年代末，相關(guān)研究才剛剛構(gòu)建起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的雛形，至于抗凝機(jī)制，尚未有任何進(jìn)展。所以那時(shí)肝素和華法林的藥理機(jī)制都是未知的，人們根本不知道它們抑制了凝血途徑中的什么因子，只知道它們的抗凝效果立竿見(jiàn)影。 

　　說(shuō)起來(lái)，也是它們適逢其時(shí)了，因?yàn)槟菚r(shí)的FDA成立才四十余年，還不夠完善，允許它們?cè)谶@樣的情況下通過(guò)，應(yīng)用于臨床。 

　　后來(lái)的研究表明，肝素的抗凝機(jī)理主要是能成千倍地提高體內(nèi)抗凝血酶(AT, antithrombin)的活性。 

　　AT屬于絲氨酸蛋白酶家族，“望文生義”地看也就是可以抑制屬于絲氨酸蛋白酶的凝血因子(如凝血酶、FX和FIX等)，但是出于機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制(一旦受傷，需要有效止血防止失血過(guò)多)，體內(nèi)的AT活性很弱，需要肝素的輔助才能表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗凝作用。 

　　然而，對(duì)于少數(shù)體內(nèi)不含抗凝血酶的不幸患者，肝素就愛(ài)莫能助了。而華法林的抗凝機(jī)理是拮抗維生素K(凝血因子的谷氨酸羧基化反應(yīng)需要其參與)，從而抑制依賴(lài)維生素K的功能性凝血因子的合成，對(duì)已合成或已活化的凝血因子沒(méi)有抑制效力，因此急性抗凝的時(shí)候還是得肝素“大哥”出馬。 

　　臨床上兩大類(lèi)抗凝藥物：肝素和華法林 

　　臨床上，肝素類(lèi)藥物廣泛應(yīng)用于防治血栓類(lèi)疾病、彌散性血管內(nèi)凝血及體外抗凝。 

　　由于肝素是大分子多糖，口服吸收效果差，因此通過(guò)靜脈或皮下注射給藥，這樣一來(lái)就只需要較短的吸收時(shí)間，真是名副其實(shí)的“一針見(jiàn)效”了，所以可用于急性抗凝；而華法林小分子化合物，可經(jīng)口服給藥，服藥90分鐘后，血漿藥物濃度才達(dá)最高值，而真正起效更是需要數(shù)天，較適于長(zhǎng)期給藥。這是因?yàn)樗饕ㄟ^(guò)減少功能性凝血因子的合成，等服藥前體內(nèi)已有的凝血因子耗竭后，才能在體內(nèi)起抗凝效果，而凝血酶原(凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游的重要凝血因子)的半衰期為72小時(shí)。 

　　華法林可以口服用藥當(dāng)然比肝素用起來(lái)更方便了，病人就不需要去醫(yī)院打針(或者學(xué)習(xí)自己打針)了。然而，口服也有潛在隱患，一不小心，吃下去的食物就和藥物產(chǎn)生協(xié)同或拮抗效應(yīng)了，使藥效比預(yù)期更強(qiáng)或更弱。 

　　當(dāng)然了，凡事要適可而止，抗凝作用也不例外，因此使用肝素還得遵醫(yī)囑，盡量避免出血的副作用。而正是因?yàn)楦嗡睾腿A法林一快一慢，各有優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床上，它們也常常“雙劍合璧”配合起來(lái)對(duì)付血栓(風(fēng)險(xiǎn))。例如，在華法林給藥后尚未起效的時(shí)間段里，先注射肝素抗凝，等華法林發(fā)揮藥效時(shí)，肝素便功成身退。 

　　3. 青出于藍(lán)勝于藍(lán) 

　　1970年代，Edward Johnson研究葡萄聚糖分子量與臨床性能的關(guān)系，既然肝素也一樣是異質(zhì)物(多成分、不均勻物質(zhì))，他決定對(duì)肝素進(jìn)行相似的研究，于是用凝膠過(guò)濾的方法分出來(lái)分子量較低的成分——低分子量肝素。 

　　七十年代末期，一些醫(yī)藥公司開(kāi)始對(duì)此研究感興趣，法國(guó)Choay公司(后來(lái)并入Sanofi) 用同樣的方法分離得到分子量為6kD的成分(約為肝素平均分子量的1/3)。然而這種方法浪費(fèi)了三分之二的肝素，為了提高低分子量肝素的產(chǎn)率，其他廠家隨后用不同方式(避免專(zhuān)利糾紛)降解肝素，得到了多種產(chǎn)品。 

　　肝素降解為低分子量肝素示意圖 

　　目前較常用的低分子量肝素有依諾肝素、那屈肝素、亭扎肝素和達(dá)肝素鈉等，相比于肝素，其抗血栓活性更優(yōu)，具體表現(xiàn)在生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，抗凝效果可以預(yù)測(cè)無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，出血副作用小等，故其適應(yīng)癥也較廣。再后來(lái)人工合成的磺達(dá)肝癸鈉戊糖則起效更迅速，作用更持久，安全性也更佳。 

　　4. 更多活性被研究 

　　早在1979年，Jaques就報(bào)道了肝素的抗凝以外的作用，當(dāng)時(shí)主要關(guān)注其對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。此后，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)肝素可結(jié)合炎癥相關(guān)因子，如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、粘附因子、細(xì)胞毒性肽和組織降解酶等。相比于華法林最近的回顧性研究新發(fā)現(xiàn)，肝素的這些功能已有大量臨床前或臨床研究了。