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我所創(chuàng)新三期(2006至2008年)系列進(jìn)展五:劉吉開創(chuàng)新組

文章來源:計(jì)財(cái)處  |  發(fā)布時(shí)間:2009-04-07  |  作者:  |  瀏覽次數(shù):  |  【打印】 【關(guān)閉

 

該創(chuàng)新組三年來,在國家重大項(xiàng)目(973、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)等)和院省重大項(xiàng)目(院西部行動(dòng)計(jì)劃、院重要方向性、省重點(diǎn))爭取方面取得重大突破。在成果(獲得2007年云南省自然科學(xué)一等獎(jiǎng))、人才培養(yǎng)、國際合作(諾華合作、玫林凱合作)、企業(yè)合作(西力公司)、論文(共發(fā)表SCI論文40篇)和專利(共申請專利3項(xiàng))等方面取得突出性成績。在研究方向上得到了進(jìn)一步的凝練和聚焦。其研究成果入選國家基金委優(yōu)秀成果(《國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目優(yōu)秀成果選編》(四)科學(xué)出版社,2006年)。圓滿地完成了創(chuàng)新研究任務(wù)和研究內(nèi)容,完全達(dá)到了預(yù)定的研究目標(biāo)。發(fā)現(xiàn)了1個(gè)先導(dǎo)化合物。2個(gè)候選藥物分子正在進(jìn)一步評價(jià)之中。

主要進(jìn)展如下:

1、從高等真菌韌革菌發(fā)酵液中分離鑒定出一種結(jié)構(gòu)新穎并具有很強(qiáng)胰脂肪酶抑制活性的天然活性物質(zhì)韌革菌素(vibralactone)。目前,肥胖癥已經(jīng)成為世界性問題,無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家發(fā)病率均呈快速上升趨勢。全球有超過 2.5億成年人患肥胖癥,另外至少5億人超重。超重帶來一系列健康問題如心血管疾病、高血壓、糖尿病等。脂代謝通常維持著人體內(nèi)脂的合成和降解的平衡。此平衡一旦被打破即引起肥胖癥。脂代謝調(diào)節(jié)劑可用來控制這些紊亂。國際大制藥公司Aventis-Sanofi曾申請了一個(gè)專利保護(hù)其發(fā)現(xiàn)的減肥化合物percyquinnin。通過研究發(fā)現(xiàn),該公司所聲明保護(hù)的化合物實(shí)際上和該創(chuàng)新組發(fā)現(xiàn)的化合物是同一物質(zhì),但Aventis-Sanofi結(jié)構(gòu)鑒定有誤,保護(hù)了一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤的化合物。韌革菌發(fā)酵液每升可產(chǎn)生有效成分100 mg,是一具有良好市場前景和研究發(fā)展?jié)摿Φ臏p肥候選新藥分子。在申請了專利后,在美國化學(xué)會(huì)刊物Organic Letters上發(fā)表了其研究結(jié)果。

由于結(jié)構(gòu)上的特異和新穎性以及顯示的生物活性,引起國際同行的關(guān)注。美國著名藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)家B B Snider教授對此化合物進(jìn)行了全合成,并指出這是一個(gè)新的藥物先導(dǎo)化合物。

2、從點(diǎn)柄粘蓋牛肝菌分離的Flazin 被首次發(fā)現(xiàn)具有抗HIV 活性,以此化合物為模板,進(jìn)行了全合成、結(jié)構(gòu)修飾和改造。完成了Flazin的全合成,通過六步反應(yīng),得到目標(biāo)產(chǎn)物Flazin,總收率達(dá)70%,積累了大量原料;合成了150多個(gè)衍生物,經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)一化合物的活性大幅度提高,選擇指數(shù)從Flazin12.1提高到312.2。該化合物及其通式已申請專利保護(hù)。該項(xiàng)目已列入云南省艾滋病治療藥物重大專項(xiàng)和院西部行動(dòng)計(jì)劃支持項(xiàng)目,作為候選藥物分子正在進(jìn)行評價(jià)。研究結(jié)果發(fā)表于BBRC、Chem & Biodivers

3、從高等真菌炭球菌發(fā)酵液中分離得到并鑒定了一個(gè)具有新穎結(jié)構(gòu)骨架的新化學(xué)成分,命名為炭球菌素(concentricolide)。研究發(fā)現(xiàn):炭球菌素具有抗艾滋病病毒活性。炭球菌素對艾滋病病毒(HIV-1)與細(xì)胞融合具有顯著的阻斷作用,同時(shí)對艾滋病病毒致細(xì)胞病變具有顯著的抑制作用。炭球菌素可通過炭球菌菌種發(fā)酵大量獲得。炭球菌素的細(xì)胞毒性低,具有顯著抗艾滋病病毒的活性,選擇指數(shù)222,作用靶點(diǎn)是阻斷艾滋病病毒與細(xì)胞融合,即阻斷艾滋病病毒進(jìn)入人體細(xì)胞。作為作用于病毒與細(xì)胞結(jié)合和融合靶點(diǎn)的天然小分子化合物,炭球菌素具有十分重要的意義。該項(xiàng)目已獲得云南省艾滋病治療藥物重大專項(xiàng)和中科院方向性項(xiàng)目支持,作為候選藥物分子正在進(jìn)行評價(jià)。對炭球菌素(及其通式)已申請國際專利保護(hù),并已獲得中國專利授權(quán)。研究結(jié)果發(fā)表于Helv Chim Acta 。

4、地花菌中作用于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)活性物質(zhì)grifolin的研究:從高等真菌地花菌中分離提取的天然活性化合物grifolin具有抑制多種腫瘤細(xì)胞系生長的能力, grifolin明顯下調(diào)MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的MEKK3MEK1 MEK5 激酶基因,進(jìn)一步明確了grifolin 靶向MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的ERK1/2 ERK5 通路的作用,能通過干預(yù)G0/G1 期相關(guān)分子,阻滯細(xì)胞周期于G0/G1;通過細(xì)胞凋亡的線粒體通路和死亡受體通路,誘導(dǎo)Caspase 的激活,干預(yù)細(xì)胞凋亡調(diào)控分子Bcl-2、Bax Survivin,誘導(dǎo)明顯的細(xì)胞凋亡發(fā)生。研究結(jié)果發(fā)表于Cancer Lett、FEBS Lett

5、地花菌中免疫抑制活性物質(zhì)Albaconol的研究:從高等真菌地花菌中分離提取的天然活性化合物albaconol具有免疫抑制活性。結(jié)果結(jié)果發(fā)表于International Immunopharmacology Celluar & Molecular Immunology。


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