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乙型肝炎是影響人類(lèi)健康的嚴(yán)重疾病，是肝硬化和肝癌的主要病因。中國(guó)是乙肝大國(guó)，乙肝病毒攜帶者超過(guò)1.2億。目前臨床使用的抗HBV藥物(乙肝疫苗、干擾素和核苷類(lèi)似物)遠(yuǎn)不能滿足臨床治療需要，亟需開(kāi)發(fā)高效低毒、作用機(jī)制新穎的抗HBV新藥。中國(guó)傳統(tǒng)中藥資源豐富，藥用歷史悠久，在治療肝炎方面前景廣闊。在國(guó)家自然科學(xué)基金-云南省聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目(U0832603)的資助下，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所陳紀(jì)軍研究員指導(dǎo)博士研究生耿長(zhǎng)安等開(kāi)展了云南特有抗肝炎中藥青葉膽的抗乙肝病毒活性成分與作用機(jī)制研究，取得了系列研究新進(jìn)展。

青葉膽 (Swertia mileensis) 在云南彝族和哈尼族等少數(shù)民族地區(qū)治療急慢性肝炎具有悠久的歷史，臨床治療肝炎療效確切，已經(jīng)被歷屆《中國(guó)藥典》收載。通過(guò)體外和體內(nèi)抗HBV活性篩選，首次發(fā)現(xiàn)青葉膽的乙醇提取物具有顯著的抗HBV活性。通過(guò)活性追蹤，從青葉膽的活性部位分離得到52個(gè)單體化合物，包括26個(gè)新化合物，特別是首次發(fā)現(xiàn)七類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的獐牙菜內(nèi)酯 (swerilactones A–B、C–D、E–F、G、H–K、L、M–O)，四個(gè)二聚裂環(huán)烯醚萜苷 (swerilactosides A–D) 以及一系列新的裂環(huán)烯醚萜苷元 (swerilactones P–U) 和苷 (swerilactoside E)；提出了獐牙菜內(nèi)酯A–D和H–K的可能生源合成途徑：獐牙菜內(nèi)酯 A–B和C–D分別為一對(duì)結(jié)構(gòu)新穎的C18和C20骨架內(nèi)酯，生源上均屬于裂環(huán)烯醚萜二聚體，其中獐牙菜內(nèi)酯A和B是由兩分子C9骨架裂環(huán)烯醚萜聚合而成，而獐牙菜內(nèi)酯C和D是兩分子C10骨架裂環(huán)烯醚萜的聚合產(chǎn)物；獐牙菜內(nèi)酯H–K為四個(gè)結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的C29骨架內(nèi)酯，生源上屬于裂環(huán)烯醚萜三聚體，是由兩分子C10骨架裂環(huán)烯醚萜和一分子C9骨架裂環(huán)烯醚萜聚合而來(lái)；獐牙菜內(nèi)酯E–F為一對(duì)C16骨架內(nèi)酯，分子中具有罕見(jiàn)的萘環(huán)體系；獐牙菜內(nèi)酯G為首個(gè)通過(guò)C–C鍵直接相連的裂環(huán)烯醚萜苷元二聚體；獐牙菜內(nèi)酯L和M–O分別為結(jié)構(gòu)新穎的C12和C13骨架裂環(huán)烯醚萜苷元，不同于常見(jiàn)的C8、C9和C10骨架環(huán)烯醚萜。獐牙菜內(nèi)酯苷 (swerilactosides) A–D為四個(gè)新的二聚裂環(huán)烯醚萜苷，由兩分子裂環(huán)烯醚萜苷元與一分子葡萄糖連接而成。活性研究表明15個(gè)化合物具有抗HBV活性，特別是獐牙菜內(nèi)酯H–K具有顯著抑制HBV DNA復(fù)制活性 (IC50 = 1.53～5.34 μM)，與臨床抗HBV藥物拉米夫定(3TC)活性相當(dāng)，初步作用機(jī)制研究表明獐牙菜內(nèi)酯H主要作用于HBV增強(qiáng)子EN II，不同于現(xiàn)有的抗HBV藥物，申請(qǐng)專(zhuān)利1項(xiàng)。

以上系列新奇結(jié)構(gòu)、抗HBV活性以及生源途徑探討分別發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域著名期刊歐洲化學(xué)(Chem Eur J. 2011, 17, 3893)、有機(jī)快報(bào)（Org Lett. 2009, 11, 4838； 2009, 11, 4120）、天然產(chǎn)物雜志(J Nat Prod. 2011, 74, 1822)、四面體快報(bào)（Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2483）等雜志上，引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注，其中7個(gè)化合物 (swerilactones A、E、G、H–K)，被Nat Prod Rep收載為熱點(diǎn)化合物。

該研究首次從青葉膽中發(fā)現(xiàn)7類(lèi)新奇骨架的二聚、三聚環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物，極大豐富了天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型；首次提出了獐牙菜內(nèi)酯A–D和H–K的可能生源合成途徑；初步揭示了青葉膽的抗HBV活性成分，為擴(kuò)大青葉膽的臨床用途以及從傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制新穎的抗HBV藥物提供了重要的化學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)。