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　　血栓栓塞性疾病是全球人口死亡與致殘的首位原因。抗血栓藥物具有重要的臨床應用價值和市場價值。臨床抗凝藥的共性缺陷是存在嚴重出血危險。經典藥物肝素和VitK拮抗劑具有強效抗血栓活性，但存在嚴重出血危險及藥代動力學缺陷。數十年來，低分子肝素、合成戊糖、水蛭素類制劑以及小分子合成藥利伐沙班、達比加群等在改善藥代動力學特征以及實現口服給藥方面取得了令人矚目的成就。然而，這些藥物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途徑”(抑制凝血因子IIa和/或Xa)，難以避免對生理性止血功能的影響，因此在降低嚴重出血危險方面尚未取得突破性進展。由于內源性凝血途徑與病理性血栓形成密切相關而非止血功能所必須，選擇性內源性凝血因子抑制劑已成為新型抗凝藥物理論及應用研究的熱點。 

　　天然來源的fucosylated glycosaminoglycan(FG)具有非選擇性的內源性Tenase抑制活性，由于復雜多糖的化學研究存在技術上的困難，30多年來其確切結構尚存疑問；此外因具有F.XII與血小板激活活性，天然FG的實際應用價值有限。中國科學院昆明植物研究所趙金華研究組自2010年以來對FG類化合物的化學結構及其抑制Tenase的構效關系進行了較系統的研究。該研究組在糖苷鍵選擇性的FG解聚方法(Gao N, Lu F et al. Carbohydr Polym, 2015, 127, 427–437; Zhao LY, Lai SS et al. Carbohydr Polym, 2013, 98, 1514–1523)、化學結構修飾(Gao N, Wu MY et al. Mar Drugs, 2012, 10, 1647–1661; Lian W, Wu MY et al. Biochimica et Biophysica Acta 2013, 1830, 4681–4691)以及構效關系(Wu MY, Wen DD et al. Eur J Med Chem, 2015, 92, 257–269)研究方面均已取得積極進展，相關研究成果多已發(fā)表于本領域主流期刊上。 

　　昆明植物所趙金華、秦紅波、劉吉開課題組的研究人員趙龍巖、吳明一等，采用糖苷鍵選擇性解聚以及寡糖純化技術制備了一系列來源于天然FG的寡糖化合物，并首次通過純化寡糖化合物的結構解析闡明了復雜FG的確切化學結構(側鏈Fuc取代基的存在方式及其主鏈連接方式)；通過構效關系比較研究，首次報道了強效抑制內源性Tenase系列純化寡糖化合物以及最小寡糖片段--FG九糖(化合物5)。選擇性Tenase抑制劑的發(fā)現不僅有利于進一步闡明生理性止血與病理性血栓形成的機制差異，而且具有重要的新藥研發(fā)價值。實驗動物研究顯示，所述FG九糖具有類似依諾肝素(LMWH)的抗血栓活性，在等效抗血栓劑量的高倍給藥劑量下，依諾肝素可顯著增加大鼠出血量，而FG九糖則對出血傾向無顯著影響，由此顯示出重要的潛在應用價值。 

　　目前，趙金華研究組在基于天然FG的低出血傾向抗血栓藥物研發(fā)方面也已取得積極進展，其1.1類新藥LFG研發(fā)項目已基本完成臨床前藥學和藥效藥理學研究，毒理及藥代動力學研究正在進行中。該新藥項目已申請一系列國內及國際(PCT)發(fā)明專利保護(趙金華等, CN 201310127447, CN 201310099800 & CN 201410007855; Zhao JH, et al. WO 2014153995A1 & WO 2014166282A1)，并準備與相關制藥企業(yè)進行進一步的合作研發(fā)。 

　　該成果以“Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan”在線發(fā)表于國際權威雜志《美國科學院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)。http://www.pnas.org/content/early/2015/06/17/1504229112.full.pdf。

　　圖1. 原型FG確切結構的闡明及選擇性內源性因子X酶抑制劑的發(fā)現 

　　原型FG確切結構存在疑問①，其疑問通過糖苷鍵(GalNAc β1→)選擇性解聚②所得純化寡糖的結構解析③而得到闡明④；天然FG存在廣泛藥理學活性(如AT依賴的IIa抑制活性、血小板和FXII激活活性以及Tenase抑制活性)⑤，純化寡糖(9-18糖)則選擇性抑制內源性Tenase⑥ 

　　圖2. 原型FG和純化九糖(化合物5)對凝血因子(A,B)及血小板(C)活性的影響 

　　圖3. 純化九糖(化合物5)對下腔靜脈血栓形成(A)及出血傾向(B)的影響