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　　大戟科和瑞香科植物中廣泛存在的Tigliane類二萜是一類具有獨(dú)特5/7/6/3四環(huán)骨架的天然藥物。該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多個(gè)連續(xù)的手性中心，而且生物活性多樣，特別是能作為蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)的調(diào)節(jié)劑。這類化合物中的一個(gè)典型代表，Phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA)， 目前已進(jìn)入II期臨床研究，有希望開發(fā)成為一種白血病治療藥物。基于其良好的生物活性，近年來，這類化合物已成為天然產(chǎn)物化學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域一個(gè)新的研究熱點(diǎn)，吸引了國內(nèi)外眾多化學(xué)家對其進(jìn)行有機(jī)合成和生物合成的研究。 

　　中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃勝雄研究組與云南師范大學(xué)趙勇研究組合作，在對大戟屬植物蒿狀大戟(Euphorbia dracunculoides)的研究中，新發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有新型碳骨架的Tigliane類二萜 (1, 圖1)，它具有6/6/3-三環(huán)合并2-甲基-2-環(huán)戊烯酮的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。研究通過廣泛的NMR數(shù)據(jù)分析、ECD計(jì)算實(shí)驗(yàn)確定了其精確構(gòu)型，發(fā)現(xiàn)它與蒿狀大戟中的一個(gè)Tigliane類主要成分3 (Tetrahedron, 2015, 71(34), 5484–5493)有很高的結(jié)構(gòu)相似性，據(jù)此，黃勝雄研究組提出了該化合物可能的生源合成機(jī)制，主要經(jīng)由堿催化下的retro-aldol開環(huán)，氧化和酯化三個(gè)步驟 (圖2虛線)。據(jù)此可能的生源合成機(jī)制，研究組開展了化合物1的仿生轉(zhuǎn)化研究，在系列失敗的嘗試后，研究組意外得到了另一個(gè)具有新穎5/5/6/3四環(huán)骨架的一降二萜 (2, 圖1)。研究同樣通過NMR數(shù)據(jù)分析、ECD計(jì)算及X-ray衍射實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其確切結(jié)構(gòu)。接下來，研究組對化合物2的合成轉(zhuǎn)化機(jī)制進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)它可能是由前體3在強(qiáng)堿NaH的作用下拔氫形成醛中間體，再經(jīng)由串聯(lián)的Michael加成形成5/5/6/3四環(huán)母核，最后形成的烯醇中間體與單線態(tài)氧發(fā)生1,2-環(huán)加成，以甲酸的形式失去一個(gè)碳原子(圖2實(shí)線)。其中，關(guān)鍵步驟與氧分子的1,2-環(huán)加成由模式醛類化合物與¹⁸O₂的標(biāo)記實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證，填補(bǔ)了此類反應(yīng)機(jī)理提出幾十年來缺少直接證明的空白。 

　　另外，黃勝雄研究組還與昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李艷研究組合作，篩選了這些新型Tigliane二萜的Wnt信號通路抑制活性，發(fā)現(xiàn)具有5/5/6/3四環(huán)骨架的化合物2具有顯著活性（圖3）。這是首次對Tigliane類二萜的Wnt信號通路篩選進(jìn)行的探索，這也從側(cè)面驗(yàn)證了天然產(chǎn)物界的一個(gè)觀點(diǎn)，即具有特定活性的新骨架天然產(chǎn)物有很大可能會對一種新型的靶點(diǎn)起效。 

　　以上研究成果以“Natural and Semisynthetic Tigliane Diterpenoids with New Carbon Skeletons from Euphorbia dracunculoides as a Wnt Signaling Pathway Inhibitor”為題發(fā)表在Organic Letters (2017, 19, 3911)。

　　文章鏈接 

　　圖1. 蒿狀大戟中得到的天然和半合成Tigliane類二萜結(jié)構(gòu) 

　　圖2. 蒿狀大戟中得到的新型Tigliane類二萜的形成機(jī)制 

　　圖3. 新骨架化合物2的Wnt通路抑制活性 

（責(zé)任編輯：李雪）