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　　單萜吲哚生物堿（Monoterpene Indole Alkaloids，MIAs）具有結構多樣、生物活性豐富、成藥率高等特點，一直是天然藥物化學研究的熱點。迄今已報道MIAs約3000個，其中應用于臨床藥物有數(shù)十個，如長春堿類、喜樹堿類、奎寧堿類、士的寧堿類、玫瑰樹堿類等。中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室云南特色植物資源的利用與開發(fā)團隊蔡祥海研究組一直致力于云南特色植物資源中MIAs結構的挖掘和新生物功能的探索。近年來，研究組陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個新穎骨架的MIAs（Organic Letters, 2019, 21, 4554；Organic Letters, 2019, 21, 5938）和具有抗腫瘤活性的二聚MIAs（Journal of Natural Products, 2017, 80, 790；Phytochemistry, 2018, 152, 125），此外還發(fā)現(xiàn)了具有潛在抑制黃嘌呤氧化酶活性MIAs（Phytochemistry, 2019, 166, 50）。而近期蔡祥海課題組在MIAs結構骨架的挖掘以及非細胞毒類的MIAs在神經系統(tǒng)生物功能方面的探索上又取得了新進展。 

　　課題組成員博士研究生吳靜在山橙屬云南山橙（Melodinus yunnanensis）果實的研究中發(fā)現(xiàn)了一類單萜喹啉型新骨架生物堿Meloyunnanines A、B和C（圖1，Hot off the Press. Natural Product Reports, 2020, 22），與云南山橙果實中的主成分scandine相比，新骨架分子在C₂與C₁₉之間形成新的碳碳鍵，構成籠狀的六環(huán)體系，其絕對構型通過核磁共振、X-單晶衍射和圓二色光譜等方法予以確定。生源上可由tabersonine經兩條不同路徑的氧化重排而分別形成此類新化合物和scandine型生物堿。此外，通過體外小鼠原代培養(yǎng)皮層神經元的神經營養(yǎng)活性篩選試驗，發(fā)現(xiàn)化合物scandine N₄-oxide在10 μM濃度下有較好地促進神經突出生長，表明其具有潛在的神經保護活性。上述研究成果以“Cage-Monoterpenoid Quinoline Alkaloids with Neurite Growth Promoting Effects from the Fruits of Melodinus yunnanensis”為題發(fā)表在Organic Letters (2020, 22, 7676, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02871). 

圖1. Meloyunnanines A-C的結構以及可能的生源途徑 

　　小膠質細胞為中樞神經系統(tǒng)的免疫細胞，能持續(xù)調節(jié)中樞神經系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。正常狀態(tài)下，小膠質細胞具有參與信號傳遞，突觸修復以及免疫監(jiān)督的作用。當它受到刺激后（中樞神經發(fā)生慢性炎癥時），該細胞被大量激活。小膠質細胞一方面釋放炎癥介質和一些過氧化物的神經毒性物質，導致神經壞死；另一方面，通過免疫吞噬清除神經細胞殘骸，利于其再生，同時分泌各自細胞因子促進損傷的神經元修復。因此，小膠質細胞活化對中樞神經起到損傷和修復的雙重作用，這與阿爾茲海默癥（AD）、腦梗死以及神經痛等慢性疾病密切相關。故有效地抑制過激活化的小膠質細胞在神經炎癥反應中是一重要指標，亦是先導化合物發(fā)現(xiàn)的重要靶標。 

　　近期課題組成員郁陽博士從藥用狗牙花（Tabernaemontana bovina）葉中獲得了12個同一類型的二聚MIAs分子（圖2），該類分子是由白堅木堿及其衍生物通過C-3和C-14′單鍵連接而成。對這類分子生物功能的挖掘研究，課題組采取與上?？萍即髮W趙思蒙博士進行合作研究。進行了體外LPS誘導的小膠質BV₂細胞活化的抑制活性篩選實驗，發(fā)現(xiàn)了該類分子中tabernaemontines G具有很好的抑制BV₂細胞活化活性，進一步機制研究表明tabernaemontines G分子是阻斷了P-38信號激活通路來達到抑制BV₂細胞活化的目的。該結果發(fā)現(xiàn)了MIAs具有抑制神經性炎癥方面的生物功能，也是天然藥物化學界少有的表達該類活性的分子。相關研究成果以“An Aspidosperma-type Alkaloid Dimer from Tabernaemontana bovina As a candidate for the Inhibition of Microglial Activation”為題發(fā)表在Organic Chemistry Frontiers (2020, 7, 1365)期刊上。 

圖2：白堅木堿二聚MIAs及其抑制LPS誘導的小膠質BV₂細胞活化活性 

　　自然界中對映異構體是普遍存在的，尤其是在萜類化合物中。但MIAs其生源前體色氨和裂環(huán)馬錢子苷為固定的構型，繼而為通過該生源途徑來確定MIAs骨架構型提供了重要參考。前人研究也發(fā)現(xiàn)個別生物堿存在對映異構體的現(xiàn)象，如(±)–voaphylline , (±)–eburnamine, and (±)–cleavamine (±)–coronaridine和 (±)–vincadifformine。但上述MIAs對映異構體均在不同植物乃至不同屬種發(fā)現(xiàn)，是否存在共存的MIAs是該類生物堿中重要的科學問題之一。郁陽博士從藥用狗牙花莖中同時發(fā)現(xiàn)了兩對對映異構體（圖3），進一步的生源推測認為該類對映體可能是由secodine前體通過一系列氧化斷裂形成了關鍵的亞胺鹽中間體，再通過親核反應，繼而形成了具有多個手性中心和多元環(huán)駢合的骨架。這種多手性中心的復雜生物堿的對映異構體在自然界較為罕見。值得一提的是，非等比例對映異構體的發(fā)現(xiàn)實屬不易（圖3），這對后續(xù)探索“純”MIAs分子具有重要意義。研究成果以“Discovery of Natural Co-occurring Enantiomers of Monoterpenoid Indole Alkaloids”為題發(fā)表在Chinese Journal of Chemistry（2020, 38, 10.1002/cjoc.202000574.）期刊上。 

圖3：兩對對映體MIAs 

　　后期課題組將持續(xù)在MIAs的結構骨架以及非細胞毒類的MIAs在神經系統(tǒng)生物功能方面進行探索，以期為該類生物堿能在成藥性方面奠定重要的基礎。 

　　以上研究工作得到了國家自然科學基金項目(31872677, 31370377)和云南省應用基礎研究重點項目(2016FA030)的資助。 

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