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　　托品烷生物堿（tropane alkaloids，TAs）是一類在結構上含有由吡咯環(huán)和哌啶環(huán)駢合而成的托品烷基本骨架的生物堿，代表性成員包括莨菪堿、東莨菪堿、可卡因等，都具有重要的藥用活性。中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室天然產物生物合成及藥用植物資源攻關團隊長期聚焦于托品烷生物堿，對其生物合成開展了一系列研究。

　　前期，攻關團隊從生產莨菪堿和東莨菪堿的茄科植物曼陀羅（Datura stramonium）、顛茄（Atropa belladonna）、三分三（Anisodus acutangulus）中鑒定了參與莨菪堿托品烷骨架構建的III型聚酮合酶PYKS，并且基于蛋白晶體結構和定點突變實驗確定了其重要的活性氨基酸殘基位點R134（Nat. Commun. 2019, 10, 4036, https://www.nature.com/articles/s41467-019-11987-z）。近日，攻關團隊以生產另一類藥用托品烷生物堿可卡因的古柯科植物古柯（Erythroxylum novogranatense）為研究材料，從中鑒定了兩個III型聚酮合酶EnPKS1和EnPKS2。EnPKS1和EnPKS2的功能與PYKS相同，以丙二酰輔酶A為底物催化托品烷骨架前體3-羰基戊二酸的生成，然而EnPKS1/2卻不含有PYKS的特征性活性位點R134。為解析EnPKS1/2的催化機制，研究人員開展了蛋白結晶、分子對接及氨基酸定點突變實驗，結果發(fā)現(xiàn)EnPKS1/2采用了與PYKS的R134在空間上完全非等價的活性氨基酸位點——K138和R212來固定反應中間體，限制聚酮鏈延伸，從而生成終產物3-羰基戊二酸。進一步，系統(tǒng)發(fā)育樹分析結合活性位點互換實驗，推測古柯科和茄科植物中的III型聚酮合酶在演化過程中各自獨立獲得了催化生成3-羰基戊二酸的活性。該研究不僅解析了可卡因生物合成中托品烷骨架構建的一個重要催化環(huán)節(jié)，而且揭示了可卡因和莨菪堿生物合成路徑中III型聚酮合酶基因獨立進化而功能和化學趨同的獨特進化現(xiàn)象，拓展和加深了我們對植物次生代謝進化的認識。

　　以上研究成果以Catalytic innovation underlies independent recruitment of polyketide synthases in cocaine and hyoscyamine biosynthesis為題，發(fā)表在Nature Communications，黃勝雄課題組的田恬博士研究生、王永江博士后，黃建萍副研為本論文的共同第一作者。上述研究工作得到了國家合成生物學重點研發(fā)計劃，中科院戰(zhàn)略性先導科技專項，國家自然科學基金以及云南省科技廳等項目資助。

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