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糖尿病已成為繼心腦血管疾病和腫瘤后影響人類健康的第三大疾病，然而臨床用藥存在低血糖風險和各種副作用，亟需研發(fā)新型降血糖藥物。結構新穎、活性多樣的天然產(chǎn)物是藥物先導分子發(fā)現(xiàn)的重要源泉。由于其在自然界中往往含量較低，且存在復雜結構確證挑戰(zhàn)性大的問題，極大限制了開展深入的功能挖掘。因此，如何以有限的樣品量去探討新穎天然產(chǎn)物的功能，成為近年來天然產(chǎn)物化學領域的重要關注點之一。

二萜二聚體在自然界中存在較少，目前僅有三百余個；由于其具有新穎的結構和多樣的生物活性，成為了藥學、化學等領域的重要研究對象。中國科學院昆明植物研究所普諾·白瑪?shù)ぴ鰧ｎ}組長期對我國重要藥用植物類群香茶菜屬植物二萜的結構與功能開展了系統(tǒng)性研究，發(fā)現(xiàn)香茶菜屬植物中存在著結構類型多樣的二萜二聚體，其生源上由二萜單體通過[4 + 2]?環(huán)加成、[2 + 2]?環(huán)加成或邁克爾加成等方式所形成。前期首次對云南特有旱生香茶菜（Isodon?xerophilus）栽培種的四年生根部位進行了化學成分研究，發(fā)現(xiàn)新型二萜異源二聚體isoxerophilins A和B，以仿生無保護Diels-Alder反應為關鍵步驟實現(xiàn)10種天然異源二聚體類似物的半合成，并從中發(fā)現(xiàn)部分化合物具有抗腫瘤免疫活性（Org. Chem. Front.,?2024,?11,37）。

近期，專題組從中又發(fā)現(xiàn)了兩種由八個碳環(huán)所構建的復雜二萜異源二聚體isoxerophilusins?A和B，推測其生源上是由對映-阿替生烷和松香烷二萜通過分子間[4 + 2]環(huán)加成反應而形成。綜合運用波譜解析、單晶X-射線衍射分析、量子化學計算方法解決了其復雜結構的構型確證問題。通過活性篩選發(fā)現(xiàn)isoxerophilusin B具有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，優(yōu)于陽性對照阿卡波糖。為進一步挖掘這類二聚體的降糖潛力并探討其構效關系，對isoxerophilusin A選擇性地進行19位羥基酯化，得到11個新衍生物，并表現(xiàn)出優(yōu)于天然二聚體的抑制α-葡萄糖苷酶活性。其中，衍生物13抑制α-葡萄糖苷酶的半數(shù)有效濃度（IC50）為對照藥阿卡波糖的近60倍（圖1）。

圖1?文章TOC

相關研究成果以Isoxerophilusins A and B,two novel polycyclic asymmetric diterpene dimers from Isodon xerophilus: Structural elucidation,modification,and inhibitory activities against α?glucosidase為題，發(fā)表在有機化學權威期刊Organic Letters上。代家猛博士和顏秉超副研究員為論文共同第一作者，普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T為論文通訊作者。活性研究工作得到昆明植物所活性篩選中心孔清華博士的支持。該工作得到了國家自然科學基金委杰出青年項目、NSFC-云南聯(lián)合基金、云南省基礎研究重點項目、中國科學院交叉團隊-重點實驗室合作研究專項“西部之光”項目、云南省杰出青年基金、中國科學院青年創(chuàng)新促進會等項目的聯(lián)合資助。

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