亚洲香蕉午夜国产理论电影_国产欧美视频在线播放_小早川怜子亚洲重口味_亚洲av无码国产精品午夜主播

疼痛與癲癇是困擾全球數(shù)億患者的重大健康問題。尤其是失神性癲癇（Absence Seizures,ASs），其特征為突發(fā)性意識喪失和腦電圖中典型的“棘慢波放電”（Spike-and-Wave Discharges,SWDs），目前臨床常用藥物如乙琥胺雖有效，但存在副作用且對部分患者效果有限。另一方面，疼痛（如炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛）的治療仍依賴阿片類藥物，但長期使用易導致成癮和耐受性。因此，尋找安全高效的新型藥物靶點迫在眉睫。

低電壓門控鈣通道（Low-Voltage-Gated Calcium Channels,LVGCCs）中的Cav3.1和Cav3.2亞型被認為是治療疼痛和失神性癲癇的關(guān)鍵靶點。這些通道在神經(jīng)元的興奮性和節(jié)律性活動中發(fā)揮核心作用。例如，Cav3.2在疼痛信號傳遞中被廣泛激活，而Cav3.1的過度表達與失神性癲癇的發(fā)生密切相關(guān)。然而，現(xiàn)有LVGCCs抑制劑（如Z944）雖在臨床試驗中表現(xiàn)潛力，但其選擇性和長期安全性仍需優(yōu)化。傳統(tǒng)中藥靈芝（Ganoderma）因其豐富的生物活性成分備受關(guān)注。靈芝提取物在鎮(zhèn)靜、神經(jīng)保護和抗癲癇等方面已有研究，但具體活性成分及其作用機制尚不明確。前期，通過植物化學和電生理學研究發(fā)現(xiàn)靈芝中的新骨架芳香雜萜類分子具有LVGCCs抑制活性(Org. Lett.,2015)。然而，這些分子結(jié)構(gòu)復雜、天然豐度極低、合成難度較大，限制其深入研究。后續(xù)研究人員基于藥物化學的研究思維分析活性結(jié)構(gòu)母核和官能團，并通過電生理學研究發(fā)現(xiàn)一系列簡單芳香雜萜類分子也具有較好的活性。其中，Ganomycin C（GMC）作用突出，該研究旨在系統(tǒng)評估GMC對LVGCCs的選擇性抑制作用，并探索其在緩解疼痛和失神性癲癇中的實際效果與作用機制。主要研究成果包括：

1. GMC選擇性抑制Ca_v3.1和Ca_v3.2通道

通過電生理實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)GMC對Cav3.1和Cav3.2通道的抑制效果顯著，半數(shù)抑制濃度（IC）分別為3.59 μM和3.27 μM，而對Cav3.3的抑制效果弱5倍以上（SI≈5）。并且它對失活狀態(tài)的Cav3.2抑制作用更強，還具有使用依賴性（圖1A-C）。進一步分析表明，GMC的側(cè)鏈長度、鄰近雙鍵及羧酸基團是其高活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征。分子動力學模擬等研究表明GMC通過與Z944類似的結(jié)合方式與Cav3.1和Cav3.2相互作用（圖1H），但這種作用方式在Cav3.3中卻無法實現(xiàn)。這種選擇性抑制機制使其在靶向治療中更具優(yōu)勢。

2.?顯著降低疼痛敏感性

研究團隊在四種小鼠疼痛模型中驗證了GMC的鎮(zhèn)痛效果。在醋酸誘導的內(nèi)臟疼痛模型中，GMC顯著減少腹部扭體次數(shù)（圖2E）；在卡拉膠誘導的炎癥性疼痛模型中，GMC顯著提高小鼠足部機械痛閾值，效果持續(xù)至給藥后2小時。此外，GMC對紫杉醇和坐骨神經(jīng)慢性壓迫（CCI）誘導的神經(jīng)病理性疼痛同樣有效，其鎮(zhèn)痛效果與Z944相當，且在高劑量下對CCI模型表現(xiàn)出更持久的緩解。值得注意的是，GMC對背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元的興奮性具有特異性調(diào)節(jié)作用（圖1D-H），通過抑制DRG神經(jīng)元受到傷害刺激誘發(fā)的興奮性，發(fā)揮廣譜鎮(zhèn)痛作用。

圖1?GMC對Ca_v3.2通道以及DRG的抑制作用機制研究

3.?有效緩解失神性癲癇

在γ-丁內(nèi)酯（GBL）誘導的小鼠失神性癲癇模型中，GMC展現(xiàn)出抗癲癇潛力。腦電圖記錄顯示，GMC（20 mg/kg）顯著降低SWDs的總數(shù)量、持續(xù)時間和功率，效果優(yōu)于臨床標準藥物乙琥胺（ESM,200 mg/kg）（圖2C-D）。機制研究表明，GMC可以通過抑制丘腦皮層環(huán)路神經(jīng)元與失神癲癇發(fā)作相關(guān)的Bursting firing（但不影響正常的Tonic firing），發(fā)揮緩解失神癲癇的作用（圖2A-B）。

綜上，該研究從靈芝中發(fā)現(xiàn)一個靶向Cav3.1和Cav3.2的鎮(zhèn)痛和緩解失神癲癇新穎先導分子，闡明其作用機理和構(gòu)效關(guān)系。首次揭示了靈芝萜類化合物GMC的雙重治療潛力，為疼痛和癲癇的藥物研發(fā)開辟了新路徑，拓展了靈芝芳香雜萜類分子研究與開發(fā)利用的新方向。此外，靈芝作為我國最著名的中藥，其化學成分已得到充分研究，為GMC的后續(xù)開發(fā)提供了獨特優(yōu)勢。

圖2?GMC鎮(zhèn)痛與抗失神癲癇作用機制研究

近日，該研究工作以Ganomycin C,a Ganoderma?meroterpenoid,alleviates pain and absence seizures in mice by targeting Cav3.1 and Cav3.2 low-voltage-gated calcium channels為題發(fā)表在《植物療法研究》（Phytotherapy Research）。中國科學院昆明植物研究所博士生董錠、已畢業(yè)碩士研究生全書琴、伍銘坤為該論文的共同第一作者。中國科學院昆明植物研究所年寅研究員、彭惺蓉副研究員、邱明華研究員為共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、昆明植物研究所自主計劃、第二次青藏高原綜合科學考察研究項目、云南省自然科學基金杰出青年專項、中國科學院“西部之光”青年學者項目等支持。

文章鏈接