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高膽固醇血癥是導致動脈粥樣硬化心腦血管疾病的關鍵危險因素，世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計顯示每年因高膽固醇相關心腦血管疾病死亡的人數(shù)超過440萬，已成為全球公共衛(wèi)生的重要挑戰(zhàn)。解析膽固醇代謝調控機制對疾病認識和新藥研發(fā)具有重要意義。甾醇調節(jié)元件結合蛋白2（SREBP2）是調控膽固醇合成的膜結合轉錄因子，在膽固醇缺乏的條件下，通過蛋白水解裂解從膜結合前體釋放形成成熟形式的nSREBP2，并進入細胞核。自90年代被諾貝爾獎獲得者Michael Brown和Joseph Goldstein發(fā)現(xiàn)以來，其生理和病理作用已被廣泛研究近三十年。然而，核形式nSREBP2調控靶基因轉錄激活的機制尚不清楚。

5月20日，上?？萍即髮W生命科學與技術學院戚煒團隊與中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物全國重點實驗室江世友團隊合作在國際期刊《自然代謝》（Nature Metabolism）上在線發(fā)表題為Nuclear SREBP2 condensates regulate the transcriptional activation of lipogenic genes and cholesterol homeostasis的研究論文，揭示了轉錄因子nSREBP2通過相分離調控膽固醇合成基因表達的新機制。

研究人員發(fā)現(xiàn)細胞缺乏膽固醇時，成熟的nSREBP2進入細胞核內通過相分離形成凝聚體，與RNA Pol II和BRD4等轉錄共激活因子相互作用在靶基因座位置形成超級增強子，進而促進靶基因的轉錄激活。機制解析發(fā)現(xiàn)位于nSREBP2 N端無序區(qū)域（IDR-N）上的朊病毒樣結構域2（Prion-like domain 2，PrLD2）是nSREBP2發(fā)生相分離形成凝聚體的關鍵氨基酸片段。通過進一步的截短和突變，發(fā)現(xiàn)第178位苯丙氨酸（F178）通過π-π相互作用驅動nSREBP2相分離的發(fā)生。F178A突變不僅破壞了nSREBP2凝聚體的形成，也抑制了nSREBP2的轉錄活性，這一現(xiàn)象被FUS-IDR融合所回補。對應的該位點敲入純合品系小鼠在禁食-再喂食實驗中相對于野生型小鼠表現(xiàn)出更低的血液和肝臟膽固醇水平，顯示其膽固醇合成上調受損。此外，篩選發(fā)現(xiàn)BRD4小分子抑制劑可減少nSREBP2凝聚體的形成和抑制靶基因的表達。

該研究發(fā)現(xiàn)了nSREBP2?通過苯丙氨酸F驅動相分離形成凝聚體，與轉錄相關蛋白相互作用形成超級增強子，促進膽固醇合成相關基因的轉錄激活，進而調控體內膽固醇和脂質的穩(wěn)態(tài)。該發(fā)現(xiàn)不僅為nSREBP2調節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)提供了新的生物學機制，而且為在特定代謝或疾病條件下調節(jié)nSREBP2的功能提供了新的切入點。

nSREBP2凝聚體調控脂質基因和膽固醇穩(wěn)態(tài)的機制模型

上?？萍即髮W戚煒課題組博士研究生徐夢強、中國科學院昆明植物研究所江世友研究員為該論文的共同第一作者，戚煒教授為通訊作者。合作者包括武漢大學宋保亮院士和上?？萍即髮W馬涵慧教授。

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