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肝癌是全球范圍內(nèi)第六大惡性腫瘤，致死率高，新發(fā)病例嚴(yán)重，中國每年新發(fā)肝癌患者40余萬例，研發(fā)新型治療肝癌藥物具有重要意義。中國科學(xué)院昆明植物研究所陳紀(jì)軍研究團(tuán)隊(duì)致力于蒿屬植物中抗肝癌活性倍半萜二聚體的發(fā)現(xiàn)、合成與結(jié)構(gòu)優(yōu)化、作用機(jī)制與靶標(biāo)及創(chuàng)新藥物研究。團(tuán)隊(duì)前期從數(shù)十種蒿屬植物中發(fā)現(xiàn)了系列具有顯著抗肝癌活性的不同結(jié)構(gòu)類型的倍半萜二聚體，作用于肝癌發(fā)生的不同階段和靶標(biāo)，具有顯著體外、體內(nèi)抗肝癌作用。然而，二聚體在植物中含量極低，深入研究受限。此外，天然來源的倍半萜二聚體多由相同結(jié)構(gòu)類型的倍半萜聚合而成，不同結(jié)構(gòu)類型倍半萜間聚合形成的雜二聚體則較少。

為豐富倍半萜二聚體的結(jié)構(gòu)類型并發(fā)現(xiàn)新型抗肝癌活性化合物，研究團(tuán)隊(duì)以不同結(jié)構(gòu)的植物中高含量倍半萜為底物，設(shè)計(jì)并合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的愈創(chuàng)木烷-桉烷倍半萜雜二聚體，構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)在骨架中引入鹵素、硫、硒等雜原子可提升抗肝癌活性。其中，KGA-4066活性最為顯著，通過CMap數(shù)據(jù)平臺(tái)和生物信息學(xué)分析，并結(jié)合CETSA和DARTS、Knock down等實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，揭示其作用靶標(biāo)為周期蛋白依賴性激酶?2?（Cyclin-Dependent Kinase 2,CDK2）。KGA-4066能夠有效抑制CDK2/Cyclin A2相互作用，促進(jìn)CDK2降解，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞衰老。在小鼠肝癌動(dòng)物模型中，該化合物具有顯著的體內(nèi)抗肝癌作用，且安全性良好，為開發(fā)新型抗肝癌候選藥物提供了新的選擇。

近日，該研究工作以Synthesis and discovery of guaianolide‐eudesmanolide heterodimers as CDK2 inhibitors for the treatment of hepatocellular carcinoma為題發(fā)表在《歐洲藥物化學(xué)雜志》（European Journal of Medicinal Chemistry,?2025,?303,118412）。中國科學(xué)院昆明植物研究所李天澤副研究員、李鳳嬌博士研究生為該論文的共同第一作者，陳紀(jì)軍研究員為論文通訊作者。本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、云南省科技領(lǐng)軍人才項(xiàng)目和云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才項(xiàng)目等支持。

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