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　　天然產(chǎn)物及其衍生物作為創(chuàng)新藥物的重要來(lái)源，在新藥研發(fā)中具有不可替代的地位。韌革菌素（Vibralactone）是劉吉開研究組2006年從高等真菌褐蓋韌革菌（Boreostereum vibrans）的發(fā)酵液中分離鑒定的具有4/5融合雙環(huán)內(nèi)酯骨架結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，其良好的胰脂肪酶抑制活性在作為減肥候選新藥分子的開發(fā)方面具有良好市場(chǎng)前景和研究發(fā)展?jié)摿Γ?/span>Org. Lett. 2006, 8 (25), 5749-52）。 

　　中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室活性天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)與生物合成團(tuán)隊(duì)曾英研究組近年來(lái)同劉吉開研究組合作，致力于高等真菌天然產(chǎn)物的生物合成研究。2013年運(yùn)用¹³C同位素標(biāo)記譜、定量核磁共振以及代謝譜技術(shù)，結(jié)合酶化學(xué)與基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)證據(jù)，揭示了韌革菌素奇妙的生物合成途徑，證明其罕見的4/5融合雙環(huán)內(nèi)酯骨架既不是聚酮也不是倍半萜來(lái)源，而是由莽草酸與苯丙氨酸途徑的芳環(huán)衍生而來(lái)（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (8), 2298-2302）。2016年結(jié)合有機(jī)化學(xué)和生化與分子生物學(xué)技術(shù)，通過(guò)前體指導(dǎo)的生物合成策略，進(jìn)一步研究了褐蓋韌革菌混源萜類化合物骨架結(jié)構(gòu)多樣性的產(chǎn)生，闡明了由異戊烯基對(duì)羥基苯甲醇通過(guò)發(fā)散途徑形成韌革菌素類混源萜的生物合成機(jī)制（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55 (18), 5463-5466）。 

　　在韌革菌素的生物合成途徑中，七元內(nèi)酯環(huán)化合物氧雜環(huán)庚三烯-2(3H)-酮發(fā)生分子內(nèi)碳-碳環(huán)合反應(yīng)生成4/5融合雙環(huán)內(nèi)酯骨架結(jié)構(gòu)，類似的環(huán)合反應(yīng)及催化酶在生物合成中均未見報(bào)道，其中很可能蘊(yùn)含新穎的酶學(xué)機(jī)制與催化機(jī)理。近期，曾英研究組與劉吉開研究組、黃勝雄研究組合作，通過(guò)酶活性導(dǎo)向的蛋白質(zhì)逐級(jí)分離與蛋白組學(xué)技術(shù)獲得22個(gè)候選蛋白，結(jié)合基因克隆、異源表達(dá)及酶活檢測(cè)，確定了其中的一個(gè)α/β水解酶為韌革菌素環(huán)合酶（Vibralactone Cyclase, VibC），并對(duì)其酶學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究。進(jìn)一步通過(guò)酶化學(xué)實(shí)驗(yàn)、蛋白晶體、化學(xué)模擬計(jì)算及氨基酸定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)，揭示VibC的催化機(jī)理為開環(huán)-aldol-酯化反應(yīng)或去質(zhì)子化-周環(huán)反應(yīng)。韌革菌素環(huán)合酶為首例自然酶促aldol反應(yīng)或電環(huán)合反應(yīng)的α/β水解酶，VibC的發(fā)現(xiàn)豐富了天然產(chǎn)物生物合成中aldol反應(yīng)酶及周環(huán)酶的分子機(jī)制與催化機(jī)理，擴(kuò)展了α/β水解酶的自然催化反應(yīng)類型，為后續(xù)合成途徑重建，實(shí)現(xiàn)韌革菌素的異源生物合成，并開展結(jié)構(gòu)衍生化研究奠定了基礎(chǔ)。

　　以上研究成果以“A Hydrolase-Catalyzed Cyclization Forms the Fused Bicyclic β-Lactone in Vibralactone”為題發(fā)表在化學(xué)類頂級(jí)期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59 (18), 7209-7213）。博士研究生馮克娜為論文第一作者，曾英研究員、劉吉開研究員和黃勝雄研究員為通訊作者。上述研究工作得到了國(guó)家合成生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃 (2018YFA0900600)，國(guó)家自然科學(xué)基金(21977101, 21961142008, 21572237)和云南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2019ZF011-2)項(xiàng)目資助。 

　　文章鏈接 

圖1. 褐蓋韌革菌中韌革菌素生物合成途徑 

圖2. VibC晶體結(jié)構(gòu)及與底物3和3’分子對(duì)接結(jié)果