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粘蛋白類型的O-聚糖在許多生命過程中扮演著重要的角色，如：調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的相互作用，影響蛋白的穩(wěn)定、構(gòu)象和結(jié)構(gòu)，涉及到細(xì)胞的黏附和免疫反應(yīng)等等。有趣的是，癌細(xì)胞表面粘蛋白類型的O-聚糖的異常表達(dá)通常與腫瘤進(jìn)展的不同階段和各種人類疾病相關(guān)，并且可以將它們與正常的組織區(qū)分開來。因此，粘蛋白相關(guān)腫瘤碳水化合物抗原是癌癥免疫治療的重要靶點(diǎn)。然而，如何高效獲取一系列粘蛋白相關(guān)腫瘤碳水化合物抗原依然是一個挑戰(zhàn)性的問題。其中，一個主要難點(diǎn)是如何高立體選擇性的構(gòu)建α-2-脫氧-2-乙酰氨基-半乳糖糖苷鍵。

2021年，中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖國志專題組提出了融合試劑調(diào)控和遠(yuǎn)程參與的糖苷化反應(yīng)策略，進(jìn)行立體選擇性構(gòu)建1，2-順式糖苷鍵。利用該策略，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了α-葡萄糖糖苷鍵（Angew. Chem. Int. Ed.?2021,?60,12597），α-半乳糖糖苷鍵（Chem.?Sci.?2022,?13,7755），1，2-順式阿拉伯吡喃糖糖苷鍵（Org. Lett.??2023,?25,2788）和α-2-脫氧-2-乙酰氨基-葡萄糖糖苷鍵（Chin. J. Chem.??2024,?42,?1593）的高度立體選擇性構(gòu)建。最近，該專題組進(jìn)一步擴(kuò)展該策略，實(shí)現(xiàn)了α-2-脫氧-2-乙酰氨基-半乳糖糖苷鍵的高度立體選擇性構(gòu)建。并進(jìn)一步利用該方法，實(shí)現(xiàn)了一系列粘蛋白相關(guān)腫瘤碳水化合物抗原的集群式合成，包括：T_N抗原，ST_N抗原，2,6 STF抗原，2,3 STF抗原，血型糖蛋白抗原（glycophorin）和核1-8 粘蛋白類型的O-寡糖。特別的是，通過密度泛函理論計算和機(jī)理研究，首次揭示了該立體選擇性糖苷化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，闡明了試劑（TMSI和Ph₃PO）結(jié)合的關(guān)鍵作用和疊氮基團(tuán)氫鍵導(dǎo)向的作用。

該研究成果以Highly stereoselective α-glycosylation with GalN₃?donors enabled collective synthesis of mucin-related tumor associated carbohydrates antigens為題，發(fā)表于英國皇家化學(xué)會旗艦期刊Chemical Science。該工作的第一作者為首坤秀博士研究生，張云琴博士和嵇玉潔博士研究生，通訊作者為肖國志研究員和陸剛教授。該研究成果得到了國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金和面上項目等的大力資助。

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圖?粘蛋白相關(guān)腫瘤碳水化合物的集群式合成